一直以來，科學家們都知道細胞重編程可以逆轉(zhuǎn)衰老，從而導致間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞（MSCs）的活動和功能下降。但是他們尚未弄清楚是什么分子機制導致了這種逆轉(zhuǎn)。

-新一項研究解答了這個謎題，不僅提出了關于MSC衰老和相關疾病的新見解，而且也為開發(fā)減少或逆轉(zhuǎn)衰老過程的藥理策略提供了幫助。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在STEM CELLS雜志上。

由威斯康星大學麥迪遜分校的科學家組成的研究小組利用細胞重編程（一種通常用于逆轉(zhuǎn)細胞衰老的方法）建立了遺傳上相同的新老細胞模型。

首-席研究員Wan-Ju Li博士解釋說：“雖然與以前通過細胞重編程使MSC再生的發(fā)現(xiàn)相一致，但我們的研究進一步揭示了如何通過分子調(diào)控重編程的MSC來改善細胞衰老的標志。”

研究人員首先從人關節(jié)液（SF-MSC）（即在膝蓋，肘部和其他關節(jié)中發(fā)現(xiàn)的液體）中提取MSC，然后將它們重新編程為誘導多能干細胞（iPSC）。然后，將這些iPSC還原為MSC，從而使MSC煥發(fā)了青春。

李博士說：“當我們將重編程的MSC與未恢復活力的親本MSC進行比較時，我們發(fā)現(xiàn)與親本相比，重編程的MSC的衰老相關活性大大降低。這表明細胞衰老的逆轉(zhuǎn)。”

接下來，研究小組對細胞進行了分析，確定重編程是否導致整體基因表達發(fā)生變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照細胞相比，在重編程的細胞中GATA6的表達受到抑制，這是一種在腸道，肺和心臟發(fā)育中起重要作用的蛋白質(zhì)。這種抑制作用導致稱為SHH（Sonic Hedgehog）的胚胎發(fā)育所必需的一種蛋白質(zhì)的活性增加，以及另一種蛋白質(zhì)FOXP1的表達水平增加，后者是大腦，心臟和肺部正常發(fā)育所必需的。“因此，我們確定了GATA6/SHH/FOXP1途徑是調(diào)節(jié)MSC衰老和恢復活力的關鍵機制。”

“在控制MSC老化中發(fā)現(xiàn)了GATA6/SHH/FOXP1途徑是一項非常重要的成就。” STEM CELLS主編Jan Nolta博士說，“過早的衰老會阻礙這些有希望的細胞擴增的能力，同時又保持其臨床用途，這對控制分化和衰老的途徑也非常有價值。”

為了確定哪些Yamanaka轉(zhuǎn)錄因子（用于衍生iPSC的四個重編程基因）參與了iPSC中GATA6的阻遏，研究小組分析了GATA6的表達。由此發(fā)現(xiàn)只有OCT4和KLF4能夠調(diào)節(jié)GATA6活性，這一發(fā)現(xiàn)與之前的幾項研究一致。

“總體而言，我們能夠證明SF-MSC由于細胞重編程而經(jīng)歷了性質(zhì)和功能的重大變化。iPSC-MSC的這些變化共同表明細胞衰老得到改善。重要的是，我們能夠鑒定出GATA6/SHH/FOXP1信號通路是控制細胞衰老相關活動的潛在機制。”李博士說。

“我們相信我們的發(fā)現(xiàn)將有助于增進對MSC衰老及其在再生醫(yī)學中意義的更深一步了解。”