抗體是免疫系統(tǒng)*的效應(yīng)分子，抗體提供了直接和長(zhǎng)效的保護(hù)以免感染，目前大多利用疫苗開(kāi)發(fā)抗體。當(dāng) B 細(xì)胞遇到抗原，它們改變生理狀態(tài)、位置，并且啟動(dòng)分化過(guò)程，終產(chǎn)生抗體分泌細(xì)胞（Antibody-secreting cells, ASCs）?？贵w分泌細(xì)胞是稀有的高度特異性細(xì)胞，代表了 B 細(xì)胞分化的終階段?？贵w分泌細(xì)胞由短壽命循環(huán)再生的漿母細(xì)胞（plasmablasts, PBs）組成，這些漿母細(xì)胞產(chǎn)生于次級(jí)淋巴器官的免疫反應(yīng)早期。長(zhǎng)壽命的有絲分裂后漿細(xì)胞（plasma cells, PCs）駐留在次級(jí)淋巴器官中，并且特異性地定位在骨髓中。

B 細(xì)胞和抗體在調(diào)節(jié)體液免疫方面具有*的作用，而病原抗體同時(shí)也是某些由 ASCs 的惡性轉(zhuǎn)化引起的自身免疫疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤。了解和控制 ASCs 的產(chǎn)生、成熟和長(zhǎng)期存活的因素對(duì)于改善疫苗設(shè)計(jì)和確定靶向病原 ASCs 的機(jī)制至關(guān)重要。

成熟的 B 細(xì)胞分為三種不同的亞群，濾泡 B 細(xì)胞（Fo Bs）、邊緣區(qū) B 細(xì)胞（MZBs）、B1 細(xì)胞，這些都有利于 ASC 細(xì)胞池和循環(huán)的血清抗體。邊緣區(qū) B 細(xì)胞和 B1 細(xì)胞是 B 細(xì)胞的特殊類(lèi)型，它們主要獨(dú)立于 T 細(xì)胞發(fā)揮作用。邊緣區(qū) B 細(xì)胞位于脾竇邊緣的側(cè)面，在那里與血源性抗原反應(yīng)，而 B1 細(xì)胞定位于腹膜和胸膜腔中，在那里提供針對(duì)通過(guò)粘膜表面進(jìn)入的病原體的早期防御線(xiàn)。

在轉(zhuǎn)錄水平上，激活的 B 細(xì)胞成為抗體分泌細(xì)胞的分化需要數(shù)百個(gè)基因表達(dá)的協(xié)同改變。

這些變化分為兩大類(lèi)：B 細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的丟失，以及抗體分泌細(xì)胞基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的獲得。

過(guò)去十年的研究表明了 B 細(xì)胞促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子 PAX5、BCL6 和 BACH2 在維持 B 細(xì)胞生命中的作用，而另一組不同的三個(gè)因子—BLIMP1、IRF4 和 XBP1—則用于消除 B 細(xì)胞基因并激活抗體分泌細(xì)胞程序。B 細(xì)胞與抗體分泌細(xì)胞之間明確的轉(zhuǎn)錄區(qū)別是由這些主要調(diào)節(jié)因子之間的相互拮抗作用維持的，然而外源信號(hào)究竟如何發(fā)出，比如，對(duì)抗原和 T 細(xì)胞衍生的輔助分子 CD40L 和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)這一過(guò)程我們?nèi)匀恢跎佟?/p>

沃爾特和伊麗莎霍爾醫(yī)學(xué)研究所和墨爾本大學(xué)的科研人員采用了 RNA-seq 技術(shù)和 BLIMP1-GFP 報(bào)告小鼠品系，可以在體內(nèi)和體外鑒定所有的 ASCs，以提供 B 細(xì)胞終端分化動(dòng)態(tài)特征的全面描述。研究數(shù)據(jù)支持了 ASC 轉(zhuǎn)錄信號(hào)的由來(lái)，完善了對(duì)不同來(lái)源的成熟 B 細(xì)胞、激活刺激、定位、細(xì)胞分裂史、組蛋白編碼和 ASC 成熟如何影響這一至關(guān)重要的生物學(xué)過(guò)程的描述。這一分析同時(shí)發(fā)現(xiàn)了多種新的 B 細(xì)胞和 ASC 分化和特異性的潛在調(diào)節(jié)因子。

終末分化是一個(gè)不可逆的過(guò)程，導(dǎo)致特異性細(xì)胞獲得相應(yīng)的功能，常常在細(xì)胞周期中結(jié)束這一過(guò)程。在 B 細(xì)胞中，至少有三個(gè)不同的成熟細(xì)胞亞群經(jīng)過(guò)終末分化成為抗體分泌漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞。這些細(xì)胞分泌同型和具有親和力的抗體，存在于體內(nèi)某些部位，具有明顯不同的生命周期。盡管存在這些表型差異，研究數(shù)據(jù)顯示，研究中調(diào)查的所有的 ASC 共有一個(gè)普遍的轉(zhuǎn)錄信號(hào)，不同于所有 B 細(xì)胞亞群的轉(zhuǎn)錄信號(hào)。對(duì) ASC 轉(zhuǎn)錄信號(hào)分析表明，新表達(dá)基因的主要功能類(lèi)編碼蛋白涉及免疫球蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯、胞內(nèi)運(yùn)輸和糖基化修飾。該數(shù)據(jù)極大程度上證實(shí)了已知的 B 細(xì)胞、GC B 細(xì)胞和 ASC 命運(yùn)驅(qū)動(dòng)因子的特異性表達(dá)模式，但是這些數(shù)據(jù)也同樣鑒定了一些具有平行表達(dá)模式的其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。

從經(jīng)歷了特定分裂次數(shù)的細(xì)胞中收集了轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)，證實(shí)在每個(gè)細(xì)胞周期中，活化的 B 細(xì)胞獲得與 ASC 更加近似的轉(zhuǎn)錄程序。觀察到的與 B 細(xì)胞分化為 ASC 有關(guān)的明顯的轉(zhuǎn)錄變化同樣被證明在核染色質(zhì)中同時(shí)改變。在人類(lèi) B 細(xì)胞中，含有超級(jí)增強(qiáng)子的基因包括這些編碼 PAX5, BACH2, IRF8 和 c-MYC 的基因，它們?cè)诮K末分化過(guò)程中都被強(qiáng)烈下調(diào)。與此相反，多發(fā)性骨髓瘤與一些 B 細(xì)胞超級(jí)增強(qiáng)子的不適當(dāng)維持相關(guān)，包括與 MYC 相關(guān)的區(qū)域。與此相一致，研究中發(fā)現(xiàn)，在 ASC 分化過(guò)程中沉默的那些基因含有豐富的超級(jí)增強(qiáng)子基因，表明這是一個(gè)使 ASC 形成的關(guān)鍵過(guò)程。

研究中確定了許多成熟的 B 細(xì)胞群的轉(zhuǎn)錄組和小鼠漿細(xì)胞分化的階段；提供了分泌抗體細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄信號(hào)，強(qiáng)調(diào)了 B 細(xì)胞與漿細(xì)胞之間明顯的轉(zhuǎn)錄劃分，并能夠在位置和成熟度的基礎(chǔ)上劃定 ASC?；虮磉_(dá)的改變與細(xì)胞分裂史和寬松的組蛋白修飾相關(guān)，其中包含多種之前未涉及 B 細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)因子。這些結(jié)果突出并擴(kuò)展了指導(dǎo) B 細(xì)胞終末分化和抗體產(chǎn)生的核心程序。